Syndroom van Noonan

Wat is het syndroom van Noonan?
Het syndroom van Noonan is een erfelijke aangeboren aandoening waarbij kinderen een kleine lengte hebben in combinatie met typische uiterlijke kenmerken en vaak in combinatie met een aangeboren hartafwijking.

Hoe wordt het Noonan syndroom ook wel genoemd?
Noonan is een van de artsen die dit syndroom voor het eerst beschreven heeft. Noonan syndroom wordt wel afgekort met de letters NS.
Er zijn ook andere artsen geweest die dit syndroom ook beschreven hebben zoals Ullrich en Ehmke. Soms wordt daarom gesproken van het Ullrich-Noonan syndroom of het Noonan-Ehmke syndroom.

Verschillende types
Inmiddels zijn meerdere fouten in het DNA ontdekt die allemaal in staat zijn om het Noonan syndroom te veroorzaken. Elke fout in het DNA heeft zijn eigen type nummer gekregen. Er wordt nu onderscheid gemaakt in 14 verschillende types Noonan syndroom.

Familair Turner syndroom
Kinderen met het Noonan syndroom vertonen overeenkomsten met kinderen met het Turner syndroom. Vaak komen er bij kinderen met het Noonan syndroom meerdere familieleden voor die ook het Noonan syndroom hebben, in tegenstelling tot kinderen met het Turner syndroom die vaak de enige in de familie zijn. Daarom wordt ook wel gesproken van het familair Turner syndroom. Ook wordt de term male Turner syndroom wel gebruikt. Het Turner syndroom komt vrijwel alleen bij meisjes voor, het Noonan syndroom komt zowel bij jongens als bij meisjes voor. Tegenwoordig wordt deze naam niet meer zo vaak gebruikt, omdat deze naam vaak meer verwarring geeft dan duidelijkheid.

Rasopathie
Het Noonan syndroom behoort tot de zogenaamde rasopathieën. Dit zijn aandoeningen waarbij een heel belangrijk eiwit het RAS-eiwit niet goed functioneert. Andere aandoeningen die dit doen zijn neurofibromatose type 1, het Legius syndroom , cardiofaciocutaneous syndroom, Costello syndroom en het Leopard syndroom. Deze syndromen zijn dus een beetje familie van elkaar en hebben ook vaak overeenkomsten, hoewel ze aan de andere kant ook weer verschillend zijn.

Hoe vaak komt het syndroom van Noonan voor?
Het syndroom van Noonan komt bij één op de 2500 tot 5000 kinderen voor.

Bij wie komt het Noonan syndroom voor?
Het Noonan syndroom is al voor de geboorte aanwezig. Het kan enige tijd duren voordat duidelijk is dat er sprake is van het Noonan syndroom. Bij de helft van de kinderen met het Noonan syndroom komt dit syndroom in de familie voor.
Het Noonan syndroom komt even vaak bij jongens als bij meisjes voor.

Wat is de oorzaak van het Noonan syndroom?
Fout in het erfelijk materiaal
Het Noonan syndroom wordt veroorzaakt door een fout in het erfelijk materiaal. Inmiddels zijn veel verschillende fouten in het DNA ontdekt die allemaal kunnen zorgen voor het ontstaan van het Noonan syndroom. Bij de helft van de kinderen is er sprake van een fout (mutatie) in PTPN11-gen. De andere fouten in het DNA zijn zeldzamer.

Autosomaal dominant
Noonan syndroom is een erfelijke ziekte. De ziekte erft meestal op zogenaamd autosomaal dominante manier over. Dit houdt in dat een fout in een gen op een van de twee chromosomen al voldoende is om klachten te krijgen. Dit in tegenstelling tot een autosomaal recessieve aandoening, hierbij krijgen mensen pas klachten wanneer beide chromosomen op dezelfde plek een fout bevatten. Noonan syndroom type 2 is een uitzondering, deze vorm erft op zogenaamd autosomaal recessieve wijze over.

Geërfd van de ouder
Een deel van de kinderen heeft het foutje in het erfelijk materiaal geërfd van een ouder. Soms was al bekend dat de ouder zelf ook Noonan syndroomheeft. Soms wordt dit pas ontdekt omdat de diagnose bij het kind wordt gesteld.

Bij het kind zelf ontstaan
Bij het andere deel van de kinderen is het foutje in het erfelijk materiaal bij het kind zelf ontstaan na de bevruchting van de eicel door de zaadcel. Dit wordt de novo genoemd, wat bij het kind zelf ontstaan betekent. Het kind is dan de eerste in de familie met het Noonan syndroom.

Gain of function
De verandering in het DNA bij het Noonan syndroom zorgt er meestal (maar niet altijd) voor dat het stuk DNA vaker wordt afgelezen dan gebruikelijk. Hierdoor komt er te veel werkend eiwit. Dit wordt een gain of function genoemd.

Afwijkend eiwit
Door een van bovengenoemde fouten in het DNA worden bepaalde eiwitten niet goed aangemaakt. Deze eiwitten zorgen er voor dat het RAS-eiwit zijn werk kan doen. Het RAS-eiwit speelt een belangrijke rol bij groei en bij de aanleg van het hart en de hersenen. Het RAS-eiwit stimuleert het MEK en het ERK-eiwit. Kinderen met het Noonan-syndroom hebben een overmaat aan werkend MEK en ERK-eiwit.

mTOR-eiwit cascade
Het RAS-eiwit speelt ook een belangrijke rol bij het aansturen van de zogenaamde mTOR-cascade. Ook deze route blijkt bij kinderen met het Noonan-syndroom te hard te werken wat ook zorgt voor overmatige groei van cellen.

Lymfatische systeem
Bij kinderen met het Noonan syndroom blijkt het lymfatische systeem niet goed aangelegd te zijn. De verstoorde werking van MEK zorgt voor een deel dat het lymfatische systeem niet goed wordt aangelegd. Bij een deel van de kinderen ontbreken onderdelen van het lymfatische systeem of zijn de lymfevaten veel smaller dan gebruikelijk. Het lymfevocht wordt niet goed afgevoerd, waaroor er te veel lymfevocht achter blijft op plaatsen in het lichaam waar dit niet hoort, waardoor klachten kunnen ontstaan. Dit wordt ook wel central conducting lymfatic diseaes (CCLD) genoemd. Ook kan er lymfevocht weglekken wat kan zorgen voor een verlies van eiwitten en afvoercellen (CD 4+ T-cellen).

Wat zijn de symptomen van het Noonan syndroom?
Variatie
Er is een enorme variatie in het voorkomen van bepaalde symptomen bij kinderen met het Noonan syndroom. Sommige kinderen hebben weinig symptomen, andere kinderen hebben alle symptomen.

Zwangerschap
Bij een deel van de kinderen wordt op ECHO onderzoek tijdens de zwangerschap extra vocht gezien in de nek (verdikte nekplooi), de borstkas, het hartzakje, de buik of het hele lichaam van de baby (hydrops foetalis). Ook kan er sprake zijn van toename van de hoeveelheid vruchtwater (polyhydramnion).

Veel afvallen na de geboorte
Het is normaal dat baby's in de eerste dagen na de geboorte afvallen. Dit komt omdat baby's nog moeten leren drinken. Baby's mogen 10% van hun geboortegewicht verliezen in de eerste dagen na de geboorte. Baby's met het Noonan syndroom vallen vaak meer af dan deze 10%. Deels komt dit doordat kinderen met Noonan syndroom voor de geboorte in de baarmoeder vaak extra vocht vast houden. Dit vocht verliezen ze na de geboorte. Daarnaast zijn er vaak voedingsproblemen, waardoor kinderen onvoldoende zelf kunnen drinken.

Problemen met drinken
Een deel van de baby’s met het Noonan syndroom heeft problemen met drinken. Ze drinken langzaam en laten de borst of speen vaak los. Het kost vaak veel tijd om baby’s met dit syndroom de borst of de fles te geven. Ook lijken baby's met het Noonan syndroom weinig dorst en jonger te hebben. baby's melden zich zelf niet voor de voeding. Baby's met het Noonan syndroom spugen gemakkelijk. Soms is het nodig om kinderen tijdelijk sondevoeding te geven omdat zij anders niet genoeg voeding binnen krijgen. Met het ouder worden, verloopt het drinken bij de meeste kinderen wel beter.

Lage spierspanning
Kinderen met het Noonan syndroom hebben vaak een lage spierspanning. Hierdoor voelen kinderen slap aan. Ook kunnen de gewrichten gemakkelijk overstrekt worden. Door de lager spierspanning hebben kinderen meer moeite om hun hoofd op te tillen. Vaak hebben kinderen met het Noonan syndroom platvoeten.

Ontwikkelingsachterstand
Veel kinderen met het Noonan syndroom zijn wat trager in hun ontwikkeling. Ze gaan later kruipen, staan en lopen dan andere kinderen, maar doen dit uiteindelijk allemaal wel. Het bewegen van kinderen met het Noonan syndroom ziet er minder soepel uit. Kinderen vallen ook gemakkelijker. Ook hebben kinderen met het Noonan syndroom vaak meer moeite met de fijne motoriek. Knippen, plakken, tekenen en schrijven is lastiger voor kinderen met het Noonan syndroom.

Spraaktaal ontwikkeling
Ook de spraakontwikkeling komt vaak trager op gang. Kinderen met het Noonan syndroom gaan vaak op wat latere leeftijd praten dan kinderen zonder het Noonan syndroom. Vaak vinden kinderen het moeilijk om de klanken en woorden op de juiste manier uit te spreken. Hierdoor kunnen kinderen moeilijker verstaanbaar zijn. Ook vinden kinderen het vaak lastiger om zinnen op de juiste manier op te bouwen.

Problemen met leren
Problemen met leren komen vaker voor bij kinderen met het Noonan syndroom. Vaak hebben kinderen meer tijd en meer herhaling nodig om nieuwe informatie aan te leren. Bij een op de vier kinderen is er sprake van een verstandelijke beperking. Zij hebben een IQ onder de 70. Bij drie op de vier kinderen is er sprake van een normaal IQ.

Sociaal emotionele ontwikkeling
Bij kinderen met het Noonan syndroom komen lichte gedragsproblemen voor. De meeste kinderen gedragen zich wat jonger en speelser dan hun leeftijdsgenoten. Ze spelen het liefst met jongere kinderen.
Sommige kinderen met het Noonan syndroom kunnen erg vasthoudend zijn aan hun eigen ideeën.

Epilepsie
Een klein deel van de kinderen met dit syndroom heeft last van epilepsie. Verschillende soorten epilepsieaanvallen kunnen voorkomen. Dit hangt sterk samen met de leeftijd waarop het kind last krijgt van epilepsie. Veel voorkomende aanvallen zijn aanvallen met verstijven (tonische aanvallen genoemd), aanvallen met herhaalde schokken (clonische aanvallen genoemd), aanvallen met kleine schokjes op verschillende plaatsen in het lichaam (myoclonieën) of aanvallen met staren (focale aanvallen met verminderd bewustzijn genoemd).

Craniosynostose
Bij een klein deel van de kinderen sluit een van de schedelnaden op jonge leeftijd te snel. Hierdoor kan de vorm van het hoofd veranderen. Dit wordt een craniosynostose genoemd.

Waterhoofd
Bij een klein deel van de kinderen is er sprake van een waterhoofd. De holtes in de hersenen bevatten te veel vocht, waardoor de druk in het hoofd omhoog gaat. Bij jonge kinderen onder de leeftijd van 2 jaar kan dit zorgen voor een te snelle toename van de hoofdgrootte. De ogen kunnen regelmatig naar beneden toe staan, dit worden zogenaamde sunset eyes genoemd. Bij oudere kinderen kan een waterhoofd zorgen voor hoofdpijn, braken en toegenomen slaperigheid met niet goed wekbaar zijn.

Uiterlijke kenmerken
Kinderen met het Noonan syndroom hebben vaak bepaalde typische uiterlijke kenmerken. Deze kenmerken vallen op de babyleeftijd nog niet op, maar worden steeds duidelijker naarmate het kind ouder wordt. De haren zijn vaak pluizig. De haren lopen vaak ver in de nek door. De meeste kinderen met het Noonan syndroom hebben blauw-groene ogen. De ogen staan wat verder uit elkaar dan normaal, lijken groot en staan licht naar beneden gericht. De oogleden zijn vaak wat dikker en kunnen gaan hangen. De wenkbrauwen zijn sterk gebogen. De neusrug is breed. In de ruimte tussen de neus en de mond is vaak een diepe groef. De mond is vaak relatief klein, het gehemelte is hoog. Wanneer het kind de mond dicht doet passen onder en bovenkaak niet goed op elkaar. De tanden komen laat door en vaak in een andere volgorde dan bij kinderen zonder het Noonan syndroom. De oren zijn vaak wat laag ingeplant en wat naar achteren gekanteld, de randen van de oren zijn relatief dik.
Het haar op het hoofd groeit vaak tot in de nek door. Vaak is de nek kort en breed.
De borstkas van kinderen met het Noonan syndroom is vaak breed en is in het midden in gedeukt naar binnen toe. De tepels staan vaak wat ver uit elkaar. Grotere kinderen hebben een dunne en rimpelige huid.
Niet alle kinderen met het syndroom van Noonan zullen dezelfde kenmerken hebben.

Kleine lengte
Kinderen met het Noonan syndroom groeien na de geboorte minder hard dan leeftijdsgenoten. Hierdoor zijn kinderen klein van lengte. Kinderen groeien langs het onderste groeilijntje van de groeicurve voor kinderen Gemiddeld worden meisjes met het Noonan syndroom 1.55 meter en jongens met het Noonan syndroom 1.65 meter. Er bestaan speciale groeicurves voor kinderen met het Noonan syndroom.
Bij een deel van de kinderen met het Noonan syndroom wordt een tekort aan groeihormoon gevonden als oorzaak voor de achterblijvende groei. Kinderen met Noonan syndroom als gevolg van een fout in het SOS1-gen hebben vaak een normale lengte.

Haren
Een deel van de kinderen heeft kroezig haar wat gemakkelijk pluist. De haargens kan achter op het hoofd lager liggen dan gebruikelijk.

Problemen met zien
Veel kinderen met het syndroom van Noonan hebben lichte problemen met zien, vaak zijn kinderen bijziend. Zij hebben problemen met in de verte kijken. De helft van de kinderen met het Noonan syndroom kijkt scheel. Ook kunnen de oogleden een beetje hangen. Dit wordt ptosis genoemd.

Problemen met horen
Kinderen met het Noonan syndroom zijn gevoeliger voor middenoorontstekingen. Als gevolg van regelmatige middenoorontstekingen kunnen ze meestal minder goed horen. Dit gehoorsverlies is meestal niet ernstig. Een deel van de kinderen is slechthorend doordat de gehoorzenuw niet goed functioneert.

Gebit
De onder- en bovenkaak passen vaak niet goed op elkaar. Dit kan zorgen voor problemen met kauwen. Bij een deel van de kinderen staan ontbreken tanden of kiezen. Soms komen zogenaamde giant laesies voor in de kaak.

Schildklier
Bij een klein deel van de tieners ontstaat een ontsteking van de schildklier. Dit wordt een Hashimoto thyreoiditis genoemd.

Reflux
Kinderen met dit syndroom hebben vaker last van het terugstromen van voeding vanuit de maag naar de slokdarm. Dit wordt reflux genoemd. Omdat de maaginhoud zuur is, komt het zuur zo ook in de slokdarm, soms zelfs ook in de mond. Dit zuur kan zorgen voor pijnklachten, waardoor kinderen moeten huilen en soms ook niet willen eten. Ook kan het maken dat kinderen moeten spugen.

Borstbeen
Bij een deel van de kinderen staat het borstbeen naar binnen toe. Dit wordt een pectus excavatum genoemd. Kinderen hebben hier meerstal geen last van. Soms staat het borstbeen juist naar buiten toe, dit wordt pectus carinatum genoemd.

Aangeboren hartafwijking
Bij twee op de drie kinderen met het Noonan syndroom komt een hartafwijking voor. Meestal gaat het om een vernauwing van de klep tussen de rechterkamer en de longslagader. Deze klep wordt de pulmonaalklep genoemd. Een vernauwing van deze klep wordt pulmonaal stenose genoemd. Andere hartafwijkingen die kunnen voorkomen zijn een gaatje tussen de beide boezems van het hart (atriumseptumdefect ASD), een gaatje tussen de beide hartkamers (VSD) of een complexe hartafwijkingen die Tetralogie van Fallot wordt genoemd. Ook kan na de geboorte een verbinding tussen de longslagader en levensslagader (aorta) die normaal na de geboorte spontaan verdwijnt, niet spontaan verdwijnen.
Deze hartafwijkingen hoeven lang niet altijd klachten te geven. Soms worden ze ontdekt doordat bij onderzoek door een arts, bijvoorbeeld op het consultatiebureau, een ruisje over het hart wordt gehoord.
Ook kan de hartspier verdikt raken, dit wordt hypertrofische cardiomyopathie (HCM) genoemd. Dit komt voor bij een op de vier tot zes kinderen met het Noonan-syndroom. De kans op het krijgen van een verdikte hartspier is groter bij kinderen met een fout in het LZTR1-gen, het RIT1-gen of het RAF1-gen. Bij een deel van de kinderen is de verdikte hartspier al in het eerste levensjaar aanwezig, bij een ander deel van de kinderen ontstaat dit pas op latere leeftijd. Door de verdikte hartspier kan het bloed niet meer goed het hart instromen en ook niet meer goed het hart uitstromen.

Aangeboren afwijkingen van de nieren
Bij een deel van de kinderen zijn de nieren niet goed aangelegd. Soms hebben kinderen maar een nier. De nier kan kleiner zijn dan gebruikelijk. Ook kunnen de twee nieren met elkaar vergroeid zijn tot een zogenaamde hoefijzernier. Kinderen hoeven geen last te hebben van deze afwijkend aangelegde nier. Het maakt vaak wel dat kinderen kwetsbaarder zijn voor het ontwikkeling van een ontsteking van het nierbekken.

Niet ingedaalde zaadballen
Bij een groot deel van de jongens zitten de zaadballen niet in de balzak. Dit wordt cryptorchisme genoemd. Dit kan gevolgen hebben voor de vruchtbaarheid op latere leeftijd.

Puberteit laat
Bij een deel van de kinderen ontstaat de puberteit later dan gebruikelijk. Er wordt gesproken van een late puberteit wanneer een meisje op 13-jarige leeftijd nog geen borstvorming heeft of wanneer een jongen op 14-jarige leeftijd nog geen toename van grootte van de zaadballen heeft. Deze late puberteit is wel gunstig voor de eindlengte. Kinderen groeien hierdoor langer door en bereiken een grotere eindlengte.

Scoliose
Kinderen met het Noonan syndroom hebben een vergrote kans op het ontwikkelen van een zijwaartse verkromming in de rug, dit wordt scoliose genoemd. Dit kan pijnklachten van de rug geven. Bij een te sterkte verkromming van de rug kunnen organen in de borst- of buikholte in de verdrukking komen en problemen geven. Ook kan een voorwaartse verkromming van de rug voorkomen, waardoor kinderen voorovergebogen lopen. Dit wordt een kyfose genoemd.

Klompvoet
Een op de 20 kinderen met het Noonan syndroom heeft een klompvoet. De voet staat niet recht onder het been, maar staat naar binnen toe gedraaid.

Verhoogde bloedingsneiging
Een deel van de kinderen met het Noonan syndroom krijgt gemakkelijk blauwe plekken bij stoten. Ook kunnen wondjes kunnen lang nabloeden. Dit is het gevolg van een afwijking in de bloedstolling of van de bloedplaatjes.

Verdikkingen in bot of onder de huid
Een deel van de kinderen krijgt een verdikking in het bot of onder de huid. Deze verdikking worden reuscelgranulomen genoemd. Zelden is er sprake van een zogenaamd schwannoom.

Gewrichtsklachten
Kinderen met het Noonan syndroom zijn gevoeliger voor het krijgen van gewrichtsklachten. Dit komt vaak omdat de bekleding van de gewrichten ontstoken is geraakt. Dit wordt een synovitis genoemd.

Gevoelige huid
Kinderen met het Noonan syndroom hebben vaak een gevoelige huid. De huid is vaak droog. Ook zijn kinderen met het Noonan syndroom gevoeliger voor het krijgen van eczeem.

Lymfoedeem
Bij één op de 3 tot 5 kinderen met Noonan-syndroom komt lymfoedeem voor. Het lymfevocht wordt niet goed afgevoerd waardoor de voeten en onderbenen gezwollen zijn. Dit kan zorgen voor een zwaar gevoel in de voeten en benen. Schoenen en sokken kunnen gemakkelijk gaan knellen.
Er kan ook sprake zijn van lymfoedeem in de borstkas (dit wordt chylothorax genoemd) wat problemen met de ademhaling kan geven, lymfoedeem in het hartzakje (chylopericardium), darmen (protein losing enteropathy), de buikholte (ascites), de genitale regio (genitale lymphectase). Deze probemen met lymfoedeem komen vaker voor bij kinderen waarbij op de ECHO een verdikte nekplooi gezien is.
Lymfoedeem kan zorgen voor pijnklachten en voor verlies van eiwitten en witte bloedcellen.
Lymfoedeem komt vaker voor bij kinderen die het Noonan-syndroom hebben als gevolg van een fout in het LZTR1-gen, het RIT1-gen, het SHOC2-gen of het SOS2-gen.

Hoe wordt de diagnose Noonan syndroom gesteld?
Verhaal en onderzoek
Op grond van het verhaal van een kind met voedingsproblemen, een kleine lengte en typische uiterlijke kenmerken kan gedacht worden aan het Noonan syndroom. Er zijn klinische criteria opgesteld wanneer gesproken mag worden van het Noonan-syndroom. Aanvullend onderzoek zal nodig zijn om de juiste diagnose te stellen. Andere syndromen die kunnen lijken op het Noonan syndroom zijn het cardiofaciocutaneous syndroom, Costello syndroom, en het Leopard syndroom.

DNA onderzoek
Door middel van een buisje bloed kan gekeken worden of er sprake is van een van de bekende fouten in het DNA die de oorzaak kan zijn van het Noonan syndroom.
Ook kan door nieuwe genetische technieken zoals whole exome sequencing de diagnose gesteld worden, zonder dat specifiek aan deze diagnose gedacht was.Bij de helft van de kinderen wordt een afwijking in het PTPN11-gen gevonden, bij een op de 7 kinderen een fout in het SOS1-gen.

Bloedonderzoek
Routine bloedonderzoek laat geen bijzonderheden zien bij kinderen met het Noonan syndroom. Bij een klein deel van de kinderen is er sprake van een tekort aan groeihormoon. Er wordt geadviseerd op de leeftijd van 5 jaar onderzoek te doen naar de bloedstolling (bloedplaatjes, PT, APTT, factor XI, XII en XIII) om te kijken of er aanwijzingen zijn voor een stollingsstoornis. Vanaf de tienerleeftijd moet elke 3-5 jaar de schildklierfunctie gecontroleerd worden (TSH, vT4 en anti-TPO).

MRI scan
Kinderen met een ontwikkelingsachterstand krijgen vaak een MRI scan van de hersenen. Hierop zijn bij kinderen met het Noonan syndroom meestal geen specifieke afwijkingen te zien. Bij een klein deel van de kinderen is er sprake van een chiari malformatie wat kan zorgen voor het ontstaan van een waterhoofd.

Dynamische contrast MRI voor het lymfatische systeem
Het is mogelijk door middel van een speciale MRI-scan het lymfatische systeem af te beelden. Deze techniek wordt Dynamic contrast-enhanced MRI Lymfhangiography (DMRL) genoemd.
Het blijkt dat de zogenaamde ductus thoracicus onderontwikkeld is of helemaal afwezig is. Ook blijkt de afvoer van lymfevocht niet goed te verlopen.

Oogarts
Kinderen met het Noonan syndroom worden altijd een keer gezien door de oogarts om te kijken of er afwijkingen zichtbaar zijn aan de ogen. De oogarts zal beoordelen of er afwijkingen zijn voor de achterste oogkamer of van de voorste oogkamer

ECHO hart
De kindercardioloog kan door middel van ECHO onderzoek van het hart beoordelen of er sprake is van een aangeboren hartafwijking. De waarde van NT-proBNP in bloed kan een maat zijn voor de hartfunctie.

Foto van de borstkas
Een foto van de borstkas kan aantonen dat er sprake is van een chylotohorax.

ECHO buik
Door middel van een ECHO onderzoek van de buik kan er gekeken worden of er aanwijzingen zijn voor een aangeboren afwijking van de nieren.

Hoe wordt het Noonan syndroom behandeld?
Geen genezing
Er bestaat geen behandeling om het Noonan syndroom te genezen. De behandeling is er op gericht om kinderen zo goed mogelijk te laten ontwikkelen en eventuele problemen die kunnen voorkomen zo spoedig mogelijk op te sporen.

Kinderarts
In Nederland wordt door de zorg voor kinderen met een zeldzaam syndroom vaak gecoordineerd door de kinderarts in de eigen woonomgeving. Daarnaast kunnen kinderen ook begeleid worden door een speciale kinderarts die zich gespecialiseerd heeft in de zorg voor kinderen met een aangeboren en vaak zeldzame aandoeningen. Deze kinderarts heet kinderarts EAA: kinderarts voor erfelijke en aangeboren aandoeningen. In steeds meer ziekenhuizen in Nederland werken kinderartsen EAA. De kinderarts EAA stemt met de eigen kinderarts in de woonomgeving van het kind af hoe de zorg voor het kind zo optimaal mogelijk kan verlopen.

Fysiotherapie
Een fysiotherapeut kan ouders tips en adviezen geven hoe ze hun kindje zo goed mogelijk kunnen stimuleren om er voor te zorgen dat de ontwikkeling zo optimaal als mogelijk verloopt.

 

Logopedie
Een logopediste kan tips en adviezen geven indien er problemen zijn met zuigen, drinken, kauwen of slikken. Sommige kinderen hebben baat bij een speciale speen (special need speen) waardoor het drinken uit de fles beter verloopt. Moeders kunnen borstvoeding kolven, zodat kinderen op deze manier toch borstvoeding als voeding kunnen krijgen via de fles.
Ook kan de logopediste helpen om de spraakontwikkeling zo goed mogelijk te stimuleren. Praten kan ook ondersteund worden door middel van gebaren of pictogrammen. Op die manier kunnen kinderen zich leren uitdrukken ook als ze nog geen woorden kunnen gebruiken. Sommige kinderen hebben baat bij een spraakcomputer.

Ergotherapie
Een ergotherapeut kan tips en adviezen geven hoe de verzorging en de dagelijks activiteiten van een kind zo soepel mogelijk kunnen verlopen. Ook kan de ergotherapeut advies geven over materialen die de ontwikkeling van een kind kunnen stimuleren.
Wanneer schrijven lastig is, kan het bijvoorbeeld helpen om te schrijven met een dikkere pen. Ook bestaat er bestek met dikkere handvaten die gemakkelijker vast te houden zijn en zijn er hulpmiddelen om kleding zelf aan te kunnen trekken als dat lastig gaat.

Revalidatiearts
De revalidatiearts coördineert de verschillende behandelingen en vervolgt de ontwikkeling van kinderen met een ontwikkelingsachterstand. Bij problemen wordt gekeken wat voor oplossing er voor deze problemen te bedenken is. Vaak doet de revalidatiearts dit aan de hand van ICF-CY model. Er wordt gekeken wat het effect is van de aandoening op de verschillende lichaamsfuncties van het kind, de mogelijkheid om activiteit te ondernemen (bijvoorbeeld eten, aankleden, spelen) en de mogelijkheden om deel te nemen aan het dagelijks leven. De revalidatiearts denkt samen met een team mee welke oplossingen er te bedenken zijn voor een bepaald probleem.
De revalidatiearts geeft ook adviezen voor aangepaste schoenen of het gebruik van bijvoorbeeld spalken.
De revalidatiearts geeft ook adviezen voor het juiste onderwijs van het kind. Sommige kinderen gaan naar de school die verbonden is aan het revalidatiecentrum.
Ook voor jongere kinderen bestaan op het revalidatiecentrum vaak groepjes waarin de kinderen gedurende een dagdeel therapie krijgen waarin hun ontwikkeling gestimuleerd wordt.

Dagopvang
Vanaf de leeftijd van 2 maanden kunnen kinderen die niet naar een reguliere kinderdagopvang kunnen, naar een speciale kinderdagopvang toe gaan. Er bestaat speciale therapeutische peutergroepen in revalidatiecentra, of dagopvang in een orthopedagogisch dagcentrum (ODC) of in een medische kinderdagcentrum (MKD). Het hangt van de problemen die het kind ervaart af (zoals epilepsie of gedragsproblemen), welke vorm van dagopvang het meest geschikt is. Aanmelding voor een ODC of een MKD verloopt via de gemeente (vaak cia het centrum jeugd en gezin, via het jeugdteam of via het sociaal wijkteam). Aanmelding voor een therapeutische peutergroep in een revalidatiecentrum verloopt via de revalidatiearts.

School
Een deel van de kinderen volgt regulier onderwijs al dan niet met extra ondersteuning. Een ander deel van de kinderen volgt speciaal onderwijs uit cluster 3 of 4, afhankelijk van welk probleem het meest op de voorgrond staat. In het speciaal onderwijs zijn de klassen kleiner en kan meer een leerprogramma op maat voor het kind gemaakt worden. Het LWOE kan leerkrachten adviezen geven hoe kinderen met epilepsie op school het beste begeleid kunnen worden.

Aanvalsbehandeling epilepsie
De meeste epilepsieaanvallen gaan vanzelf over binnen enkele minuten. Omstanders hoeven dan niets te doen om de aanval te doen stoppen. Het is belangrijk om zo rustig mogelijk te blijven en het kind zo veel mogelijk met rust te laten.
Wanneer een aanval na 3-5 minuten nog niet vanzelf gestopt is, dan zal vaak geadviseerd worden om medicijnen te geven om een aanval te doen stoppen. De behandelende arts zal altijd aangeven welk tijdstip voor een bepaald kind het beste is. Medicijnen die gebruikt kunnen worden voor het stoppen van een aanval zijn diazepam rectiole (Stesolid®), midazolam neusspray, midazolam rectiole, lorazepam of clonazepam druppels.
Het effect van deze medicijnen ontstaat na enkele minuten. Nadien zal het kind meestal in slaap vallen, soms ook niet.

Behandeling epilepsie
Met behulp van medicijnen wordt geprobeerd om de epilepsieaanvallen zo veel mogelijk te voorkomen en het liefst er voor te zorgen dat er helemaal geen epilepsieaanvallen meer voorkomen. Soms lukt dit vrij gemakkelijk met een medicijn, maar bij een deel van de kinderen is het niet zo eenvoudig en zijn combinaties van medicijnen nodig om de epilepsie aanvallen zo veel mogelijk of helemaal niet meer te laten voorkomen.
Verschillende soorten medicijnen kunnen gebruikt worden om de epilepsie onder controle te krijgen. Er bestaat geen duidelijk voorkeursmedicijn. Medicijnen die vaak gebruikt worden zijn natriumvalproaat (Depakine ®), levetiracetam (Keppra ®), clobazam (Frisium ®) en zonisamide (Zonegran®).

Bij een heel klein deel van de kinderen zal het niet lukken om de epilepsieaanvallen met medicijnen onder controle te krijgen. Er bestaan ook andere behandelingen die een goed effect kunnen hebben op de epilepsie, zoals een ketogeen dieet, een nervus vagusstimulator, of een behandeling met methylprednisolon. Ook een combinatie van deze behandelingen met medicijnen die epilepsie onderdrukken is goed mogelijk.

Problemen met zien
Een deel van de kinderen heeft een bril nodig om goed te kunnen zien. Wanneer kinderen scheel kijken, dan kan het nodig zijn om een oog een aantal uur per dag af te plakken, om op die manier te voorkomen dat kinderen een lui oog ontwikkelen.

Problemen met horen
Wanneer een kind regelmatig middenoorontstekingen heeft kunnen buisjes in de trommelvliezen helpen dit te voorkomen. Zelden is het gehoorsverlies dusdanig veel dat een hoortoestel nodig is.

Tandarts
Kinderen met het Noonan syndroom worden vaak extra gecontroleerd een speciale tandarts die zich gespecialiseerd hebben in de tandheelkundige zorg van kinderen met een ontwikkelingsachterstand omdat dit vaak speciale aanpak en extra tijd vraagt. De tandarts bekijkt of een fluor behandeling nodig is om gaatjes in de tanden en kiezen te voorkomen. Sommige kinderen hebben een beugel nodig om te zorgen dat de tanden recht in de kaak komen te staan. Een mondhygiëniste kan adviezen geven hoe de mondverzorging het beste kan verlopen.

Reflux
Reflux kan er ook voor zorgen dat kinderen slecht eten. Door de voeding in te dikken met johannesbroodpitmeel kan de voeding minder gemakkelijk terug stromen van de maag naar de slokdarm. Ook zijn er medicijnen die de maaginhoud minder zuur kunnen maken waardoor de slokdarm minder geprikkeld wordt bij terugstromen van de maaginhoud. Medicijnen die hiervoor gebruikt worden zijn ranitidine, omeprazol of esomeprazol. Indien dit allemaal niet voldoende is, kan een operatie nodig zijn waarbij de overgang van de slokdarm naar de maag nauwer wordt gemaakt, waardoor de voeding ook minder gemakkelijk terug kan stromen. Dit wordt een Nissen-operatie genoemd.

Alertheid bij operatie
Een deel van de kinderen met Noonan syndroom heeft stollingsproblemen. Het is belangrijk om voor een operatie waarbij er risico bestaat op het ontstaan van een bloeding de bloedstollinge te controleren. Wanneer kinderen aspirine gebruiken is het belangrijk om voor de operatie goed te bespreken of dit gestopt kan worden. Ook is het belangrijk dat de anaesthesist op de hoogte is van de diagnose Noonan syndroom. Soms kan het inbrengen van een beademingsbuisje of het geven van een ruggenprik lastiger verlopen bij mensen met het Noonan syndroom.

Kinderneurochirurg
Een kinderneurochirurg kan behandeling geven voor een waterhoofd, een craniosynostose of voor een schwannoom.

Kinderendocrinoloog
Een kinderendocrinoloog kan een behandeling geven met groeihormoon wanneer kinderen een lengte hebben op -2,5 SD lijn of lager van de normale groeicurve voor kinderen. Het effect van deze therapie bij kinderen met Noonan syndroom is beperkt. Kind en ouders zullen samen moeten overwegen of zij voor deze behandeling kiezen.

Kindercardioloog
De kindercardioloog beoordeelt of een behandeling van een aangeboren hartafwijking nodig is of dat alleen controle nodig is. Soms zijn medicijnen nodig om het hart te ondersteunen. Ook kunnen in bepaalde situaties antibiotica nodig zijn. Bij vernauwing van een hartklep kan door middel van een behandeling met een ballon geprobeerd worden de ruimte in de klep op te rekken. Bij een ernstige hartafwijking kan een operatie nodig zijn. Deze operaties worden uitgevoerd door de thoraxchirurg.

Kindernefroloog
De kindernefroloog kan beoordelen of een behandeling gegeven moet worden voor afwijkingen aan de nieren. De bloeddruk moet goed in de gaten gehouden worden. Soms zijn medicijnen nodig om de bloeddruk te verlagen.

Kinderuroloog
Wanneer de zaadballen niet goed indalen, dan kan de kinderuroloog door middel van een operatie er voor zorgen dat de zaadballen wel in de balzak komen te liggen.

Scoliose
Lichte vormen van verkromming van de wervelkolom hebben meestal geen behandeling nodig en alleen controle om te kijken of de verkromming toeneemt. Bij toename kan een behandeling met een gipscorset nodig zijn om verdergaande verkromming van de wervelkolom te voorkomen. Wanneer een gipscorset onvoldoende effect heeft, kan een operatie nodig zijn waarbij de wervels vastgezet. Deze behandeling wordt uitgevoerd door een orthopeed.

Behandeling huidproblemen
Voor kinderen met een gevoelige huid is het belangrijk om niet te langdurig en niet te warm te douchen of in bad te gaan. Kijk uit met zeep en shampoo die geparfurmeerd is. Voorkom een te droge lucht in huis, door bakjes gevuld met water aan de verwarming te hangen.
Vochtinbrengende creme (zonder parfum) kan helpen tegen droogte van de huid. Een huidarts kan medicijnen voorschrijven die kunnen helpen bij plaatselijke verdikking van de huid (salicylzuur in ureumcreme).

Onderzoek
Er wordt onderzoek gedaan of het gebruik van zogenaamde MEK-remmers (trametinib) of mTOR-remmers (rapamycine) kunnen helpen om bepaalde symptomen als gevolg van het Noonan-syndroom kunnen verminderen. In onderzoeksetting worden deze medicijnen gegeven aan kinderen met een ernstige hypertrofische cardiomyopathie of ernstige lymfatische malformaties. Deze medicijnen worden meestal gedurende enkele jaren gegeven en lijken daarna ook weer gestopt te kunnen worden.

Financiële kant van zorg voor een kind met een beperking
De zorg voor een kind met een beperking brengt vaak extra kosten met zich mee. Er bestaan verschillende wetten die zorg voor kinderen met een beperking vergoeden.
Daarnaast bestaan regelingen waar ouders een beroep op kunnen doen, om een tegemoetkoming te krijgen voor deze extra kosten. Meer informatie hierover vindt u in de folder financiën kind met een beperking.

Wat kun je als ouder zelf doen om de ontwikkeling van je kind optimaal te laten verlopen?
Bedenk dat wanneer je samen met je kind speelt, stoeit, danst, zingt, kletst, lacht en/of boekjes leest, dit ook allemaal manieren zijn waarop je kind zijn of haar hersenen traint om stappen voorwaarts te maken in de ontwikkeling. Het is dus niet zo dat alleen momenten van therapie, momenten van training zijn, wat veel ouders denken. Het is daarnaast goed om inspanning af te wisselen met ontspanning, dit is nodig om het geleerde te laten opslaan in de hersenen. De hele dag door training zonder rustmomenten, werkt juist averechts.
Daarnaast is het van onschatbare waarde je kind laten voelen dat je van hem of haar houdt, dat hij/zij geliefd is en zich mag ontwikkelen in een tempo die bij hem of haar past. Dit is extra van belang voor kinderen die zich anders ontwikkelen dan de "norm". "Goed zijn zoals je bent en gesteund te worden door mensen die van je houden is, heel belangrijk voor de ontwikkeling van een kind. Juist de ouders en de andere kinderen in het gezin die dichtbij het kind staan zijn daarin heel belangrijk om het kind daarin dit gevoel te geven. Het is goed dat ouders beseffen wat de waarde hiervan is voor het kind en welke rol zij hierin hebben.
Ook is het belangrijk om te bedenken wat goed voelt voor jullie als gezin en voor jou als ouder en waar jullie energie uithalen. Zorg ervoor dat er bewust ruimte is voor momenten die dit goede gevoel geven. Tot slot is het belangrijk dat je als ouders ook goed voor jezelf zorgt, de zorg voor een kind die zich anders ontwikkelt vraagt nog meer van ouders dan de zorg voor een kind die zich zonder problemen ontwikkelt. Het is goed om voor jezelf te zorgen of te laten zorgen, zodat je als ouder ook de energie houdt, om jouw kind te blijven begeleiden op een manier die bij jou past. Besef dat bij opvoeden hoort om te leren los laten. Veel ouders vinden dit lastig, zeker wanneer hun kind zich anders ontwikkelt dan andere kinderen. Maar dhet kan toch nodig zijn een deel van de zorg op bepaalde momenten uit handen te geven, ook als die ander het anders doet dan jij, je kind leert van deze verschillen en het geeft jou de mogelijk om zelf uit te rusten of nieuwe energie op te doen.

Wat kun je als gezin zelf doen om om te gaan met het hebben van een aandoening bij een gezinslid?
Als gezin van een kind waarbij er sprake is van een aandoening, is het goed om te zorgen dat jullie in de je kracht komen staan. Het is goed om te beseffen over welke denk-, emotionele-, innerlijke- en fysieke kracht jullie als gezin beschikken en hoe jullie deze kracht kunnen inzetten om goed voor ieder lid van het gezin te zorgen. Bekijk wat bij jullie als gezin past. Bekijk wat je kunt doen (of kunt laten) om deze kracht zo optimaal mogelijk in te zetten. En bedenk ook dat ieder lid van het gezin verschillende kwaliteiten heeft waarmee jullie elkaar kunnen aanvullen en kunnen versterken.

Begeleiding
Een maatschappelijk werkende of psycholoog kan begeleiding geven hoe het hebben van deze aandoening een plaatsje kan krijgen in het dagelijks leven. Het kost vaak tijd voor ouders om te verwerken dat hun kind een syndroom heeft en de onzekerheden die daarbij horen. Ook vinden veel ouders het vaak lastig hoe zij hun tijd en aandacht moeten verdelen tussen het kind met de beperking en andere kinderen in het gezin. In de folder aandacht en tijd voor brussen vindt u tips die u hierbij kunnen helpen.

Contact met andere ouders
Door middel van een oproepje op het forum van deze site kunt u proberen in contact te komen met andere kinderen en hun ouders/verzorgers die ook te maken hebben met het Noonan syndroom.

Wat is de prognose van kinderen met Noonan syndroom?
Zelfstandig leven
Een deel van de volwassenen met Noonan syndroom kan zelfstandig zijn of haar leven leiden zonder de hulp van anderen. Een deel van de volwassenen, met een ernstige ontwikkelingsachterstand heeft op volwassen leeftijd wel de hulp van een andere volwassene nodig tijdens het dagelijks leven.

Focus op sterke punten
Het Noonan syndroom is een chronische aandoening die aanwezig blijft gedurende het hele leven. Ook kunnen er gedurende het hele leven nieuwe problemen ontstaan. Dit kan zorgen voor onzekerheid en zorgen over de toekomst. Het is belangrijk dat een volwassene beseft dat hij/zij veel meer is dan een patient met het Noonan syndroom. Het is goed om te kijken wat de sterke kanten van een volwassene zijn en van welke acitiviteiten een persoon energie en plezier geven.

Transitie van zorg
Tussen de leeftijd van 16 en 18 jaar wordt de zorg vaak overgedragen van kinderspecialisten naar specialisten die de zorg aan volwassenen geven. Het is belangrijk om tijdig hierover na te denken. Is er behoefte de zorg over te dragen naar specialisten voor volwassenen of kan de huisarts de zorg leveren die nodig is.En als er behoefte is aan overdragen van de zorg naar specialisten voor volwassenen, naar welke dokter(s) wordt de zorg dan overgedragen? In welk ziekenhuis kan de zorg het beste geleverd worden. Het proces van overdragen van de zorg wordt transitie genoemd. Het is belangrijk hier tijdig over na te denken en een plan voor te maken samen met de dokters die betrokken zijn bij de zorg op de kinderleeftijd.
Ook is het belangrijk om te gaan werken aan zelfstandigheid van de jongere. Op de kinderleeftijd zorgen ouders dat de zorg rondom de jongere goed geregeld wordt, op volwassen leeftijd wordt dit steeds meer van de jongeren zelf verwacht. Het is goed om tijdig na te gaan op welke vlakken de jongere al zelfstandig is en op welke vlakken er getraind moet worden voor meer zelfstandigheid. De groeiwijzer kan hierin behulpzaam zijn.
Ook verandert er veel in de zorg wanneer een jongere de leeftijd van 18 jaar bereikt. Voor meer informatie over deze veranderingen verwijzing wij u naar het artikel veranderingen in de zorg 18+.

Arts VG
Een Arts VG is een arts die zich gespecialiseerd heeft in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking. De Arts VG richt zich op het voorkomen, behandelen en beperken van lichamelijke en psychische problemen die te maken hebben met een verstandelijke of lichamelijke beperking. De Arts VG werkt hiervoor samen met de huisarts, de medische specialist, de gedragsdeskundige en/of andere therapeuten (zoals een fysiotherapeut of een logopedist). Er zijn steeds meer poliklinieken in Nederland waar een Arts VG werken en waar kinderen en volwassenen met een verstandelijke beperking terecht kunnen met hun hulpvragen die te maken hebben met hun beperking. Daarnaast werken Artsen VG ook in instellingen en zijn ze betrokken bij gespecialiseerde kinderdagcentra. Op de website van de VGN is een lijst met poliklinieken te vinden waar Artsen VG werken.

Levensverwachting
Kinderen met het Noonan syndroom kunnen een normale levensverwachting hebben. Een ernstige hartafwijking (hypertrofische cardiomyopathie) kan van invloed zijn op de levensverwachting.

Kinderen krijgen
Volwassen met het Noonan syndroom kunnen kinderen krijgen. Mannen waarbij de ballen niet goed zijn ingedaald kunnen verminderd of niet vruchtbaar zijn. Het is belangrijk dat vrouwen met het Noonan-syndroom tijdens hun zwangerschap worden begeleid door een gynaecoloog, omdat een deel van de vrouwen een aangeboren hartafwijking heeft die goed begeleid moet worden tijdens de zwangerschap. Kinderen van een vrouw met het Noonan syndroom hebben een grotere kans om voor de uitgerekende datum geboren te worden. Kinderen van een volwassene met Noonan syndroom hebben 50% kans om zelf ook het Noonan syndroom te krijgen. Of deze kinderen evenveel, minder of meer symptomen zullen krijgen dan hun ouder valt van te voren niet te voorspellen. Indien de volwassene geen kinderen wil of kan krijgen, zal nagedacht moeten worden over anticonceptie, waarover u in deze folder meer informatie vindt.

Hebben broertjes en zusjes een vergrote kans op het Noonan syndroom te krijgen?
Erfelijke ziekte
Het Noonan syndroom wordt veroorzaakt door een fout in het erfelijke materiaal. Wanneer een van de ouders zelf het Noonansyndroom heeft, dan hebben broertjes en zusjes 50% kan om zelf ook het Noonansyndroom te krijgen.
Wanneer het foutje bij het kind zelf is ontstaan, dan is de kans erg klein dat een broertje of zusjes ook zelf het Noonansyndroom krijgt. Dit zou alleen kunnen wanneer het foutje bij de vader in de zaadcellen of bij de moeder in de eicellen zit zonder dat zij dit in de andere lichaamscellen hebben. De kans hierop is 1-2%.
Een klinisch geneticus kan hier meer informatie over geven.

Prenatale diagnostiek
Wanneer bekend is welk foutje in een familie heeft gezorgd voor het ontstaan van het Noonansyndroom, dan is het mogelijk om tijdens een zwangerschap prenatale diagnostiek te verrichten in de vorm van een vlokkentest in de 12e zwangerschapsweek of een vruchtwaterpunctie in de 16e zwangerschapsweek. Beide ingrepen hebben een klein risico op het ontstaan van een miskraam (0,5% bij de vlokkentest en 0,3% bij de vruchtwaterpunctie). Voor prenatale diagnostiek kan een zwangere de 8ste week verwezen worden door de huisarts of verloskundige naar een afdeling klinische genetica. Meer informatie over prenatale diagnostiek kunt u vinden op de website: www.pns.nl

Wilt u dit document printen dan kunt u hier een pdf-versie downloaden.

Wilt u ook uw verhaal kwijt, dat kan: verhalen kunnen gemaild worden via info@kinderneurologie.eu en zullen daarna zo spoedig mogelijk op de site worden geplaatst. Voor meer informatie zie hier.

Heeft u foto's die bepaalde kenmerken van deze aandoening duidelijk maken en die hier op de website mogen worden geplaatst, dan vernemen wij dit graag.

Links
www.noonansyndroom.nl
(Site over het Noonan syndroom)

Referenties
1. Cognitive functioning of adults with Noonan syndrome: a case-control study. Wingbermühle E, Roelofs RL, van der Burgt I, Souren PM, Verhoeven WM, Kessels RP, Egger JI. Genes Brain Behav. 2012;11:785-93
2. Motor performance in children with Noonan syndrome. Croonen EA, Essink M, van der Burgt I, Draaisma JM, Noordam C, Nijhuis-van der Sanden MWG. Am J Med Genet A. 2017;173:2335-2345
3. Noonan syndrome: an update on growth and development. Yart A, Edouard T. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018;25:67-73
4. Hypertrophic Cardiomyopathy in Noonan Syndrome Treated by MEK-Inhibition. Andelfinger G, Marquis C, Raboisson MJ, Théoret Y, Waldmüller S, Wiegand G, Gelb BD, Zenker M, Delrue MA, Hofbeck M. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2237-2239
5. Young children with Noonan syndrome: evaluation of feeding problems. Draaisma JMT, Drossaers J, van den Engel-Hoek L, Leenders E, Geelen J. Eur J Pediatr. 2020;179:1683-1688
6. Severe Lymphatic Disorder Resolved With MEK Inhibition in a Patient With Noonan Syndrome and SOS1 Mutation. Dori Y, Smith C, Pinto E, Snyder K, March ME, Hakonarson H, Belasco J. Pediatrics. 2020;146:e20200167.
7. Noonan syndrome: improving recognition and diagnosis. Zenker M, Edouard T, Blair JC, Cappa M. Arch Dis Child. 2022;107:1073-1078.
8. Growth, Endocrine Features, and Growth Hormone Treatment in Noonan Syndrome. Dahlgren J, Noordam C. J Clin Med. 2022;11:2034
9. Noonan syndrome and pregnancy outcomes. Chow CA, Campbell KH, Chou JC, Elder RW. Cardiol Young. 2022;32:1925-1929

 

Laatst bijgewerkt: 5 april 2023 voorheen: 22 februari 2022, 19 oktober 2021, 29 januari 2021, 20 februari 2019, 22 maart 2017 en 14 april 2007

auteur: JH Schieving